Полипептиддик дарылардын баштапкы материалдары жөнүндө түшүнүк

Пептиддик дарылар жалпысынан 40тан аз аминокислота калдыктары менен амиддик байланыштардан турган полимерлер катары аныкталат.Рецепторлордун жогорку активдүүлүгүнөн жана терс таасирлери аз болгон пептиддик дарылардын селективдүүлүгүнөн улам фармацевтика тармагындагы пептиддерге чоң кызыгуу пайда болду.Бул мезгилде, ошондой эле, негизинен, GLP-1 аналогу сомалутид, ашказан ингибитор пептид (GIP) глюкагон сыяктуу пептид-1 (GLP-1) тесипаратиди жана башка кош сыяктуу метаболизм оорулары тармагында топтолгон көптөгөн жылдыз дары бар болчу. - рецептордук агонисттер.Мындан тышкары, PDC жана RDC дары өсүшү менен.Азыркы учурда, полипептиддик препараттарды даярдоо ыкмалары негизинен химиялык синтез жана биологиялык ачытууну камтыйт.Биоферментация негизинен узун пептиддерди өндүрүү үчүн колдонулат.Артыкчылыктары өндүрүштүк чыгымдардын аздыгы, бирок пептиддик ырааттуулукка табигый эмес аминокислоталарды киргизе албоо жана пептиддик чынжырга ар кандай жасалгаларды жасоо мүмкүн эместиги.Ошондуктан, анын колдонулушу да абдан чектелген.Химиялык синтездин ыкмаларына катуу фаза синтези жана суюк фаза синтези кирет.Катуу фазалык синтез суюк фазалуу синтезге караганда олуттуу артыкчылыкка ээ: толук кошулууну камсыз кылуу үчүн реакцияга ашыкча материал колдонулушу мүмкүн.Ашыкча аминокислоталарды, кичирейтүү агенттерин жана кошумча продуктуларды жөнөкөй тазалоо операциялары менен алып салуу, татаалдан кийинки кайра иштетүү жана тазалоо операцияларынан качуу жана иштин натыйжалуулугун жогорулатуу, ошондуктан катуу фазалуу синтез ыкмасы эң кеңири колдонулган."Пептиддердин синтези үчүн химиялык синтез чийки заты баштапкы материалдарды, реагенттерди жана эриткичтерди камтыйт."Алардын сапаты, өзгөчө баштапкы материалдын сапаты API сапатына ар кандай таасир этиши мүмкүн.Баштапкы материал негизинен пептиддик чынжыр өзгөртүлгөн май кислоталары, полиэтиленгликол ж.б. үчүн кепилденген аминокислота туундуларына тиешелүү. Маанилүү структуралык фрагменттер катары алар API түзүмүндөгү материалдар катары классификацияланат, бул API сапатына түздөн-түз байланыштуу.Ошондуктан, биз баштапкы материалды көзөмөлдөөгө басым жасашыбыз керек.

I. Алгачкы материалды тандоону рационалдуу

ICHQ11 ачык-айкын сунуштайт, эгерде рынокто сатылган химиялык продукт баштапкы чийки зат катары колдонулса, өтүнмө ээси адатта анын негиздүүлүгүн талкуулоонун кереги жок.Рынокто сатылган химиялык продуктылар жалпысынан дары-дармектердин баштапкы материалы катары гана эмес, ошондой эле фармацевтикалык эмес базарларда да сатылышы мүмкүн.Ыңгайлаштырылган жана синтезделген кошулмалар рынокто сатылган химиялык продуктыларга кирбейт.Рынокто сатылуучу химиялык заттардын ICHQ11 аныктамасына жооп берүү үчүн аминокислоталарды коргоо үчүн дарылык эмес рынок жок болсо да, алар компакттуу, химиялык жактан айырмаланган жана структуралык жактан ачык-айкын, изоляцияга жана тазалоого оңой жана жалпы аналитикалык методдор менен аныкталып, сыналышы мүмкүн. .Алар туруктуу химиялык касиеттерге ээ жана сактоо, ташуу жана синтездөө үчүн жеңил

Ii.Баштапкы материалдагы тиешелүү заттарды контролдоо

Жогоруда айтылган коргоочу аминокислоталар API түзүмүнө API сапатына түздөн-түз байланыштуу болгон маанилүү структуралык бөлүгү катары киргизилген.Ошондуктан, биз катуу баштапкы материалдагы аралашмалардын мазмунун көзөмөлдөп, белгиленген жараянда бул аралашмалардын трансформациясын жана жок кылынышын түшүнүшүбүз керек жана акырында алар менен APIдеги аралашмалардын ортосундагы байланышты такташыбыз керек.

Полипептиддик дарылардын баштапкы материалдары жөнүндө түшүнүк

Үчүнчүдөн, баштапкы материалда эриткичтин калдыктары

Жалпысынан алганда, пептиддердин катуу фазасынын генерациясынын өзгөчөлүгүн эске алуу менен, аминокислоталарды бириктирүүнүн жана коргоодон ажыратуунун ар бир кадамын аяктагандан кийин пептиддик чайырды тазалоо үчүн көп сандагы эриткич колдонулат.Пептиддик чайырды крекинг жолу менен алынган чийки пептиддер да HPLC тарабынан жасалып, тоңдурулуп кургатылат.Ошентип, коргоочу аминокислоталарга кошулган аз өлчөмдөгү эриткичтин акыркы APIге жеткирилиши коркунучу аз.Бирок, ацетаттын, бутилацетаттын жана спирт эриткичтеринин калдыктарына өзгөчө көңүл буруу керек, анткени бул эриткичтер аминокислоталардын активдүү кошулуусу учурунда активдүү аминокислоталар же пептиддик чынжырлар менен терс таасирлерди жаратышы мүмкүн.Мисалы, аминокислота кошулган учурда, калдык уксус кислотасы пептиддик чынжырдагы ачыкка чыккан амин тобу менен реакцияга кирип, пептиддик чынжырдын жабык аягы болот;Аминокислота активдүүлүгү учурунда калдык спирт эриткичи активдүү карбоксил тобу менен реакцияга кирип, активдүү аминокислотанын пассивацияланышына алып келип, аминокислота эквивалентинин азайышына алып келет жана акырында аминокислоталардын толук эмес кошулушуна жана пептиддик аралашмалардын жоктугуна алып келет.Компания мисал катары Zheng Yuan Biochemical бир аминокислота алып, COA бутил ацетат, спирт, метанол жана уксус кислотасын көзөмөлдөйт.Бутилацетаттын стандарты ≤0,5% бутилацетат болгон, ал иш жүзүндө 0,10% экени аныкталган.ICHQ3C ылайык, бутил ацетат үч түрдөгү эриткичтер үчүн, ICHQ3C талаптарына ылайык 0,5% же андан азыраак стандартты белгилейт, бирок бутил ацетаттын амино ацетилдештирүү коркунучуна алып келиши мүмкүн, ошондой эле изилдөөлөрдү стандартташтыруу үчүн бутил ацетат менен алектенет. , бир кыйла ылайыктуу стандарттарды аныктоо.